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Ermanno1976
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Messaggio da Ermanno1976 » lun 2 apr 2018, 15:13

Antibiotics that target mitochondria effectively eradicate cancer stem cells, across multiple tumor types:



treating cancer like an infectious disease.

Lamb R1,2, Ozsvari B1,2, Lisanti CL3, Tanowitz HB4, Howell A1,2, Martinez-Outschoorn UE5, Sotgia F1,2, Lisanti MP1,2.


Abstract
Here, we propose a new strategy for the treatment of early cancerous lesions and advanced metastatic disease, via the selective targeting of cancer stem cells (CSCs), a.k.a., tumor-initiating cells (TICs). We searched for a global phenotypic characteristic that was highly conserved among cancer stem cells, across multiple tumor types, to provide a mutation-independent approach to cancer therapy. This would allow us to target cancer stem cells, effectively treating cancer as a single disease of "stemness", independently of the tumor tissue type. Using this approach, we identified a conserved phenotypic weak point - a strict dependence on mitochondrial biogenesis for the clonal expansion and survival of cancer stem cells. Interestingly, several classes of FDA-approved antibiotics inhibit mitochondrial biogenesis as a known "side-effect", which could be harnessed instead as a "therapeutic effect". Based on this analysis, we now show that 4-to-5 different classes of FDA-approved drugs can be used to eradicate cancer stem cells, in 12 different cancer cell lines, across 8 different tumor types (breast, DCIS, ovarian, prostate, lung, pancreatic, melanoma, and glioblastoma (brain)). These five classes of mitochondrially-targeted antibiotics include: the erythromycins, the tetracyclines, the glycylcyclines, an anti-parasitic drug, and chloramphenicol. Functional data are presented for one antibiotic in each drug class: azithromycin, doxycycline, tigecycline, pyrvinium pamoate, as well as chloramphenicol, as proof-of-concept. Importantly, many of these drugs are non-toxic for normal cells, likely reducing the side effects of anti-cancer therapy. Thus, we now propose to treat cancer like an infectious disease, by repurposing FDA-approved antibiotics for anti-cancer therapy, across multiple tumor types. These drug classes should also be considered for prevention studies, specifically focused on the prevention of tumor recurrence and distant metastasis. Finally, recent clinical trials with doxycycline and azithromycin (intended to target cancer-associated infections, but not cancer cells) have already shown positive therapeutic effects in cancer patients, although their ability to eradicate cancer stem cells was not yet appreciated.


Gli antibiotici che mirano ai mitocondri eliminano efficacemente le cellule staminali cancerose, attraverso diversi tipi di tumori: trattare il cancro come una malattia infettiva.

Agnello R1,2, Ozsvari B1,2, Lisanti CL3, Tanowitz HB4, Howell A1,2, Martinez-Outschoorn UE5, Sotgia F1,2, Lisanti MP1,2.
Informazioni sull'autore
Astratto
Qui, proponiamo una nuova strategia per il trattamento di lesioni cancerose precoci e malattia metastatica avanzata, attraverso il targeting selettivo di cellule staminali tumorali (CSC), a.k.a, cellule che iniziano il tumore (TIC). Abbiamo cercato una caratteristica fenotipica globale che fosse altamente conservata tra le cellule staminali tumorali, attraverso più tipi di tumore, per fornire un approccio indipendente dalla mutazione alla terapia del cancro. Questo ci permetterebbe di colpire le cellule staminali cancerose, trattando efficacemente il cancro come una singola malattia di "staminali", indipendentemente dal tipo di tessuto tumorale. Utilizzando questo approccio, abbiamo identificato un punto debole fenotipico conservato - una stretta dipendenza dalla biogenesi mitocondriale per l'espansione clonale e la sopravvivenza delle cellule staminali tumorali. È interessante notare che diverse classi di antibiotici approvati dalla FDA inibiscono la biogenesi mitocondriale come un noto "effetto collaterale", che potrebbe essere sfruttato invece come un "effetto terapeutico". Sulla base di questa analisi, mostriamo ora che 4 a 5 diverse classi di farmaci approvati dalla FDA possono essere usati per eradicare le cellule staminali tumorali, in 12 diverse linee cellulari tumorali, attraverso 8 diversi tipi di tumore (seno, DCIS, ovarica, prostata , polmone, pancreas, melanoma e glioblastoma (cervello)). Queste cinque classi di antibiotici mirati mitocondrialmente includono: le eritromicine, le tetracicline, i glicilciclini, un farmaco antiparassitario e il cloramfenicolo. I dati funzionali sono presentati per un antibiotico in ogni classe di farmaco: azitromicina, doxiciclina, tigeciclina, pirmato di piruvinio, nonché cloramfenicolo, come prova del concetto. È importante sottolineare che molti di questi farmaci non sono tossici per le cellule normali, probabilmente riducendo gli effetti collaterali della terapia anti-cancro. Quindi, ora proponiamo di trattare il cancro come una malattia infettiva, riutilizzando antibiotici approvati dalla FDA per la terapia anti-cancro, attraverso più tipi di tumore. Queste classi di farmaci dovrebbero essere prese in considerazione anche per gli studi di prevenzione, specificamente focalizzati sulla prevenzione della recidiva del tumore e delle metastasi a distanza. Infine, recenti studi clinici con doxiciclina e azitromicina (destinati a combattere le infezioni associate al cancro, ma non quelle tumorali) hanno già mostrato effetti terapeutici positivi nei pazienti oncologici, sebbene la loro capacità di eradicare le cellule staminali tumorali non fosse ancora apprezzata.
PAROLE CHIAVE:

Common antibiotic part of a new potential pancreatic cancer therapy
Date:
June 1, 2015
Source:
Virginia Commonwealth University
Summary:
A new promising combination therapy has been discovered for the treatment of one of the most deadly and difficult cancers to manage. Scientists developed a novel combination of an experimental drug and a common antibiotic that has shown encouraging results in treating pancreatic cancer in preclinical experiments.
Despite surgical advances, pancreatic cancer continues to be one of the most deadly and difficult cancers to manage due to a lack of effective therapies. However, VCU Massey Cancer Center and VCU Institute of Molecular Medicine (VIMM) scientists in the lab of Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., are hoping to change that with a novel combination of an experimental drug and a common antibiotic that has shown promising results in preclinical experiments.

The results of these experiments were recently published in the journal Cancer Research. The researchers found a potent synergistic effect when they combined the drug Sabutoclax and the antibiotic Minocycline. The combination was significantly toxic to pancreatic cancer cells and disrupted tumor growth and extended survival in several types of advanced pancreatic cancer mouse models.

"Pancreatic cancer is so difficult to treat because it shows distinct genetic profiles among patients. This complexity contributes to its aggressive nature and resistance to conventional therapies such as chemotherapy and radiation therapy," says Fisher, Thelma Newmeyer Corman Endowed Chair in Cancer Research and co-leader of the Cancer Molecular Genetics research program at Massey Cancer Center, professor and chair of the Department of Human and Molecular Genetics at the VCU School of Medicine, and director of the VIMM. "The multiple in vitro and in vivo models that we used have varying genetic backgrounds and yet they all still show susceptibility to this novel and exciting therapeutic combination."

Sabutoclax is a novel drug that inhibits B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) family proteins, which have been shown to be overexpressed in the majority of pancreatic cancers. Bcl-2 proteins play a key role in cell survival by protecting against a form of cell suicide known as apoptosis. Minocycline, a synthetic tetracycline-based antibiotic, has shown only limited success as an anti-cancer agent because it promotes the expression of pro-survival Bcl-2 proteins and, subsequently, can lead to inhibition of caspase-3 and caspase-9 activation downstream in the cell death pathway. Caspases are enzymes that play key roles in apoptosis, necrosis and inflammation, and their activation is necessary for apoptotic cell death. However, studies have also shown that Minocycline is capable of inducing modest cancer cell death and growth inhibition in a variety of cancer types. The researchers hypothesized that Sabutoclax may negate Minocycline's Bcl-2 promotion and amplify its anti-cancer properties.

The synergistic effect of the two drugs completely eliminated Stat3 expression in pancreatic cancer cells. Stat3 is a protein that regulates a cell signaling pathway critical to tumor growth and development. Cell signaling pathways are a defined series of interactions between proteins that govern biological functions, initiated by receptors on the surface of cells. The researchers were able to reverse the lethal effects of the combination therapy by reintroducing activated Stat3 proteins.

VCU School of Medicine M.D.-Ph.D. student Bridget A. Quinn has played a critical role in advancing this novel therapeutic concept. In 2013, Quinn won an Excellence in Cancer Research Award at VCU Massey Cancer Center's annual Cancer Research Retreat poster session for her research into the anti-cancer effects of Sabutoclax and Minocyline.

"We hope to continue evaluating other tetracyclines in combination with Sabutoclax to determine if these anti-cancer effects extend outside of just Minocycline," says Quinn. "We would also like to determine if this combination is effective against other cancer types."

Story Source:

Materials provided by Virginia Commonwealth University. Original written by John Wallace. Note: Content may be edited for style and length.

Journal Reference:

Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D et al. Pancreatic Cancer Combination Therapy Using a BH3 Mimetic and a Synthetic Tetracycline. Cancer Research, June 2015 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3013




Nonostante i progressi chirurgici, il cancro del pancreas continua a essere uno dei tumori più mortali e difficili da gestire a causa della mancanza di terapie efficaci. Tuttavia, gli scienziati del VCU Massey Cancer Center e VCU Institute of Molecular Medicine (VIMM) nel laboratorio di Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., sperano di cambiarlo con una nuova combinazione di un farmaco sperimentale e un antibiotico comune che ha mostrato risultati promettenti in esperimenti preclinici.

I risultati di questi esperimenti sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Cancer Research. I ricercatori hanno scoperto un potente effetto sinergico quando hanno combinato il farmaco Sabutoclax e l'antibiotico Minociclina. La combinazione era significativamente tossica per le cellule del cancro del pancreas e interrompeva la crescita del tumore e prolungava la sopravvivenza in diversi tipi di modelli di topo avanzato del cancro del pancreas.

"Il tumore al pancreas è così difficile da trattare perché mostra profili genetici distinti tra i pazienti: questa complessità contribuisce alla sua natura aggressiva e alla resistenza alle terapie convenzionali come la chemioterapia e la radioterapia", afferma Fisher, Thelma Newmeyer Corman. -leader del programma di ricerca Cancer Molecular Genetics al Massey Cancer Center, professore e presidente del Dipartimento di Genetica Umana e Molecolare presso la Scuola di Medicina VCU e direttore del VIMM. "I modelli multipli in vitro e in vivo che abbiamo usato hanno un background genetico variabile eppure mostrano ancora suscettibilità a questa nuova ed eccitante combinazione terapeutica."

Sabutoclax è un nuovo farmaco che inibisce le proteine ​​della famiglia B linfoma 2 (Bcl-2), che hanno dimostrato di essere sovraespresso nella maggior parte dei tumori pancreatici. Le proteine ​​Bcl-2 svolgono un ruolo chiave nella sopravvivenza cellulare proteggendo da una forma di suicidio cellulare nota come apoptosi. La minociclina, un antibiotico sintetico a base di tetraciclina, ha dimostrato un successo limitato come agente antitumorale poiché promuove l'espressione delle proteine ​​Bcl-2 pro-sopravvivenza e, successivamente, può portare all'inibizione dell'attivazione della caspasi-3 e della caspasi-9 a valle nel percorso di morte cellulare. Le caspasi sono enzimi che svolgono un ruolo chiave nell'apoptosi, nella necrosi e nell'infiammazione e la loro attivazione è necessaria per la morte cellulare apoptotica. Tuttavia, gli studi hanno anche dimostrato che la minociclina è in grado di indurre la morte delle cellule tumorali modeste e l'inibizione della crescita in una varietà di tipi di cancro. I ricercatori hanno ipotizzato che Sabutoclax possa annullare la promozione di Minocycline Bcl-2 e amplificarne le proprietà anti-cancro.

L'effetto sinergico dei due farmaci ha completamente eliminato l'espressione di Stat3 nelle cellule di cancro del pancreas. Stat3 è una proteina che regola una via di segnalazione cellulare critica per la crescita e lo sviluppo del tumore. Le vie di segnalazione cellulare sono una serie definita di interazioni tra proteine ​​che governano le funzioni biologiche, avviate dai recettori sulla superficie delle cellule. I ricercatori sono stati in grado di invertire gli effetti letali della terapia combinata reintroducendo le proteine ​​attivate Stat3.

VCU School of Medicine M.D.-Ph.D. la studentessa Bridget A. Quinn ha svolto un ruolo fondamentale nel promuovere questo nuovo concetto terapeutico. Nel 2013, Quinn ha vinto un Excellence in Cancer Research Award alla sessione annuale di Cancer Research Retreat del VCU Massey Cancer Center per le sue ricerche sugli effetti anti-cancro di Sabutoclax e Minocyline.

"Speriamo di continuare a valutare altre tetracicline in combinazione con Sabutoclax per determinare se questi effetti anti-cancro si estendono al di fuori della sola Minociclina", afferma Quinn. "Vorremmo anche determinare se questa combinazione è efficace contro altri tipi di cancro."

Sorgente:

Materiali forniti dalla Virginia Commonwealth University. Originale scritto da John Wallace. Nota: il contenuto può essere modificato per stile e lunghezza.

Riferimento del giornale:

Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D et al. Terapia combinata contro il cancro al pancreas utilizzando un mimetico BH3 e una tetraciclina sintetica. Ricerca sul cancro, giugno 2015 DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-3013



Gut microbiome may promote pancreatic cancer by inducing immune suppression

Bottom Line: Bacterial load was significantly higher in pancreatic tumor samples from patients with pancreatic ductal adenocarcinoma compared with pancreatic tissue from normal individuals, and in studies using mice, eliminating certain "bad" bacteria slowed the growth of pancreatic cancer, reversed immune suppression, and upregulated the immune checkpoint protein PD1.

Journal in Which the Study was Published: Cancer Discovery, a journal of the American Association for Cancer Research.

Authors: George Miller, MD, HL Pachter Professor in the Departments of Surgery and Cell Biology at New York University School of Medicine; Deepak Saxena, PhD, associate professor in the Department of Basic Science and Craniofacial Biology at New York University College of Dentistry.

Background: "The gut microbiome has been studied in many different cancers, including liver and colorectal cancer, and is shown to affect cancer progression," said Miller. "Because the pancreas is remote from the gut, it is considered a sterile organ, and there haven't been many studies that looked at the role of the gut microbiome in pancreatic cancer."

How the Study Was Conducted and Results: The researchers also compared fecal samples from 32 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma with fecal samples from 31 normal individuals and found that the bacterial composition of cancer patients was distinct from that of normal individuals. "The bacterial composition was more diverse in the fecal samples than from cancer patients," noted Miller.

"The dysbiosis [imbalance] in the gut microbiome can potentially be used as a biomarker to define a high-risk population," noted Saxena. Among the more abundant strains of bacteria found in pancreatic cancer patients were Proteobacteria, Bacteroidetes, and Firmicutes.

In mouse studies, the team demonstrated that bacteria translocate from the gut to the pancreas during pancreatic cancer. With further studies, the researchers showed that eliminating these bacteria using antimicrobial treatment slowed the progression of pancreatic cancer and lowered the tumor burden by about 50 percent. This process also affected T-cell differentiation, leading to increased T-cell infiltration into the tumor and reduction in myeloid-derived suppressor cell (MDSC) population. Antimicrobial treatment also resulted in increased expression of PD1 on CD4+ and CD8+ T cells within the tumors

Reintroduction of bacteria in antimicrobial treated mice reversed the tumor protection and reduced the immunogenicity of the tumors, suggesting that the microbiome promotes pancreatic ductal adenocarcinoma by inducing immune suppression in the tumor.

The researchers also found that combining antimicrobial treatment with an anti-PD1 immunotherapy resulted in enhanced CD4+ and CD8+ T-cell activation in mice, suggesting that such a combination is a potential treatment option for pancreatic ductal adenocarcinoma.

The team is preparing to launch a clinical trial to test a combination of antibiotics (ciprofloxacin and metronidazole) and an anti-PD1 antibody in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma.

Authors' Comments: "We were surprised to see that the human pancreatic tissue samples had an active microbiome," said Saxena. "And we found that not only are there bacteria in the pancreas but the bacterial load is significantly higher in pancreatic cancer tissue compared to normal pancreas tissue."

"Our studies show that the bacteria may serve both as biomarkers of increased risk for pancreatic cancer as well as potential therapeutic targets," said Miller. "We believe that targeting the microbiome in patients with pancreatic cancer can make immunotherapy effective."

Saxena noted, "Pancreatic cancer is a very aggressive disease with a five-year survival rate of a dismal 8.2 percent. Extending the life of these patients by manipulating the microbiome and decelerating tumor progression would be a significant step forward in managing this deadly disease."

Limitations: A limitation of the study is the small sample size used for the human pancreatic cancer studies. As noted by Miller, identifying beneficial bacteria that could potentially be utilized to slow the progression of pancreatic cancer or decrease risk is important in future studies.


Bottom Line: carico batterico era significativamente più alto nei campioni di tumore pancreatico da pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico rispetto al tessuto pancreatico da individui normali, e in studi con topi, eliminando alcuni batteri "cattivi" rallentato la crescita del cancro del pancreas, soppressione immunitaria invertita, e sovraregolamentato la proteina PD1 del punto di controllo immunitario.

Rivista in cui è stato pubblicato lo studio: Cancer Discovery, un diario dell'Associazione americana per la ricerca sul cancro.

Autori: George Miller, MD, HL Pachter Professore presso i dipartimenti di chirurgia e biologia cellulare presso la Facoltà di Medicina dell'Università di New York; Deepak Saxena, PhD, professore associato presso il Dipartimento di Scienze di base e biologia cranio-facciale presso il College of Dentistry della New York University.

Background: "Il microbioma intestinale è stato studiato in molti diversi tipi di cancro, incluso il cancro del fegato e del colon-retto, e ha dimostrato di influenzare la progressione del cancro", ha detto Miller. "Poiché il pancreas è lontano dall'intestino, è considerato un organo sterile e non ci sono stati molti studi che hanno esaminato il ruolo del microbioma intestinale nel cancro del pancreas."

Come lo studio è stato condotto e risultati: I ricercatori hanno anche confrontato campioni fecali di 32 pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico con campioni fecali di 31 individui normali e hanno scoperto che la composizione batterica dei pazienti oncologici era diversa da quella di individui normali. "La composizione batterica era più diversificata nei campioni fecali rispetto ai pazienti oncologici", ha osservato Miller.

"La disbiosi [squilibrio] nel microbioma intestinale può potenzialmente essere usata come biomarcatore per definire una popolazione ad alto rischio", ha osservato Saxena. Tra i ceppi di batteri più abbondanti trovati nei pazienti affetti da cancro del pancreas vi erano i Proteobacteria, i Bacteroidetes e i Firmicutes.

Negli studi sui topi, il team ha dimostrato che i batteri si trasferiscono dall'intestino al pancreas durante il cancro del pancreas. Con ulteriori studi, i ricercatori hanno dimostrato che l'eliminazione di questi batteri mediante trattamento antimicrobico ha rallentato la progressione del cancro del pancreas e ridotto il carico tumorale di circa il 50%. Questo processo ha anche influenzato la differenziazione delle cellule T, portando ad un'aumentata infiltrazione delle cellule T nel tumore e alla riduzione della popolazione di cellule soppressorie derivate da mieloide (MDSC). Il trattamento antimicrobico ha anche comportato un aumento dell'espressione di PD1 su cellule CD4 + e CD8 + T all'interno dei tumori.



La reintroduzione di batteri in topi trattati con antimicrobici ha invertito la protezione del tumore e ridotto l'immunogenicità dei tumori, suggerendo che il microbioma promuove l'adenocarcinoma duttale pancreatico inducendo la soppressione immunitaria nel tumore.

I ricercatori hanno anche scoperto che combinando il trattamento antimicrobico con un'immunoterapia anti-PD1 è risultata un'aumentata attivazione di cellule T CD4 + e CD8 + nei topi, suggerendo che tale combinazione è una potenziale opzione di trattamento per l'adenocarcinoma duttale pancreatico.

Il team si sta preparando a lanciare una sperimentazione clinica per testare una combinazione di antibiotici (ciprofloxacina e metronidazolo) e un anticorpo anti-PD1 in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico.

Commenti degli autori: "Siamo rimasti sorpresi nel vedere che i campioni di tessuto pancreatico umano avevano un microbioma attivo", ha affermato Saxena. "E abbiamo scoperto che non solo ci sono batteri nel pancreas, ma il carico batterico è significativamente più alto nel tessuto del cancro del pancreas rispetto al normale tessuto del pancreas".

"I nostri studi dimostrano che i batteri possono servire sia come biomarker ad alto rischio per il cancro del pancreas che come potenziali bersagli terapeutici", ha affermato Miller. "Riteniamo che il targeting del microbioma nei pazienti con cancro del pancreas possa rendere efficace l'immunoterapia".

Saxena ha osservato che "il tumore al pancreas è una malattia molto aggressiva con un tasso di sopravvivenza a cinque anni di un 8,2%. Estendere la vita di questi pazienti manipolando il microbioma e rallentando la progressione del tumore sarebbe un significativo passo avanti nella gestione di questa malattia mortale. "

Limitazioni: Una limitazione dello studio è la piccola dimensione del campione utilizzata per gli studi sul cancro del pancreas umano. Come notato da Miller, l'identificazione di batteri benefici che potrebbero essere potenzialmente utilizzati per rallentare la progressione del cancro del pancreas o ridurre il rischio è importante negli studi futuri.

 


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